Navigazzjoni Quick
Antikorp umanizzat prinċipalment jirreferi għall-maws espress mill-ġdid antikorpi monoklonali modifikati mill-klonazzjoni tal-ġeni u t-teknoloġija tar-rikombinazzjoni tad-DNA. Il-biċċa l-kbira tas-sekwenza tal-aċidu amminiku tagħha hija sostitwita b'sekwenza umana, li bażikament iżżomm l-affinità u l-ispeċifiċità tal-ġurdien ġenitur antikorpi monoklonali, u tnaqqas l-eteroġeneità fl-istess ħin. L-applikazzjoni tagħha tkun ta 'benefiċċju għall-ġisem tal-bniedem.
Antikorp umanizzat ifisser li r-reġjun kostanti tal- antikorp (reġjuni CH u CL) jew l-antikorp kollu huwa kkodifikat minn ġeni tal-antikorpi umani. U l-antikorpi umanizzati jistgħu jnaqqsu ħafna l-effetti sekondarji immuni kkawżati minn antikorpi eteroloġi għall-ġisem tal-bniedem.
Skont prinċipji differenti ta 'azzjoni, antikorpi umanizzati jistgħu jinqasmu f'erba' kategoriji: bniedem-ġurdien antikorp kimeriku, antikorpi modifikati, antikorpi resurfaced u antikorpi umani.
X'inhu antikorp kimeriku? Antikorp kimeriku tal-bniedem-ġurdien, jiġifieri, ir-reġjun crossable tal- antikorp huwa derivat minn far żgħir McAb, filwaqt li r-reġjun kostanti huwa derivat minn antikorp uman. Antikorpi bħal dawn mhux biss iżommu l-ispeċifiċità u l-affinità tal-McAb oriġinali, iżda wkoll inaqqsu ħafna l-immunoġeniċità fil-ġisem tal-bniedem.
Antikorp kimeriku idaħħal il-ġeni tar-reġjun varjabbli tal-katina ħafifa u tqila tal-eterologu antikorpi monoklonali f’vettur ta’ espressjoni li jkun fih ir-reġjun kostanti ta’ bniedem antikorp, it-trasformazzjoni taċ-ċelloli tal-mammiferi biex jesprimu l- antikorp kimeriku permezz tat-teknoloġija tar-rikombinazzjoni tad-DNA. Ir-reġjuni V tal-ktajjen ħfief u tqal huma eterologi, filwaqt li r-reġjun C huwa ta 'oriġini umana, b'tali mod li kważi 2/3 tal-molekula ta' l-antikorpi kollha hija ta 'oriġini umana. L-antikorp prodott b'dan il-mod inaqqas l-immunoġeniċità tal-antikorp eterologu filwaqt li jżomm il-kapaċità tal-antikorp ġenitur li jingħaqad speċifikament mal-antiġen.
Antikorp modifikat jissejjaħ ukoll antikorp tilqim CDR. Is-CDR tar-reġjun varjabbli fl-antikorp huwa r-reġjun fejn l-antikorp jagħraf u jeħel mal-antiġen, li jiddetermina direttament l-ispeċifiċità tal-antikorp. Is-CDR tal-maws antikorpi monoklonali jiġi trapjantat fir-reġjun varjabbli tal-antikorp uman biex jissostitwixxi s-CDR tal-antikorp uman, sabiex l-antikorp uman jikseb l-ispeċifiċità tal-irbit tal-antiġen tal-antikorp monoklonali tal-ġurdien filwaqt li jnaqqas l-eteroġeneità tiegħu. Madankollu, għalkemm l-antiġen huwa prinċipalment f'kuntatt mas-CDR ta 'l-antikorp, ir-reġjun FR ta' spiss jaffettwa l-konfigurazzjoni spazjali tas-CDR.
Għalhekk, wara li tissostitwixxi r-reġjun FR derivat mill-bniedem, ir-reġjun V fejn is-CDR derivat mill-ġurdien u l-FR derivat mill-bniedem huma inkorporati jista 'jbiddel il-konfigurazzjoni tas-CDR tal-antiġen wieħed, u l-abbiltà li torbot l-antiġen tonqos jew tonqos drastikament . Għalkemm kien possibbli li jitwettaq disinn molekulari ta 'antikorpi u jiġu introdotti ċerti residwi ewlenin ta' reġjuni FR tal-ġurdien f'reġjuni FR umani, jekk ikkonfigurat sew, l-affinità tagħhom tista 'tkun ekwivalenti għal dik tal-ġurdien oriġinali. antikorp, iżda l-antikorp umanizzat ħafna drabi jonqos milli jilħaq l-affinità tal-antikorp monoklonali oriġinali tal-ġurdien.
L-antikorp ta 'remodeling tal-wiċċ jirreferi għall-modifika umanizzata ta' residwi ta 'aċidu amminiku fuq il-wiċċ ta' antikorp eterologu. Il-prinċipju ta 'dan il-metodu huwa li jissostitwixxi biss ir-reġjuni li huma differenti b'mod sinifikanti mis-SAR ta' antikorpi umani.
Fuq il-bażi taż-żamma tal-attività tal-antikorpi u t-tnaqqis tal-eteroġeneità, għandhom jintgħażlu sostituzzjonijiet ta 'aċidi amminiċi simili għar-residwi tal-wiċċ ta' antikorpi umani; barra minn hekk, is-segmenti sostitwiti m'għandhomx ikunu eċċessivi. U ipprova ma tissostitwixxix residwi li jaffettwaw id-daqs, il-ħlas, l-idrofobiċità tal-katina tal-ġenb, jew jistgħu jiffurmaw bonds tal-idroġenu biex jaffettwaw il-konformazzjoni tar-reġjun li jiddetermina l-komplimentarjetà tal-antikorpi (CDR).
Antikorp uman tirreferi għat-trasferiment ta 'ġeni ta' antikorpi umani permezz ta 'teknoloġija transġene jew transkromożomi biex tittrasferixxi l-ġeni kollha ta' kodifikazzjoni ta 'antikorpi umani għal annimali ta' inġinerija ġenetika b'tħassir ta 'ġeni ta' antikorpi, sabiex l-annimali jkunu jistgħu jesprimu antikorpi umani biex jiksbu għan ta 'antikorpi umani.
Skond is-sorsi differenti ta antikorpi monoklonali, jistgħu jinqasmu f'antikorpi tal-ġrieden, antikorp kimeriku, antikorpi umanizzati u antikorpi umani. L-hekk imsejjaħ bniedem antikorp monoklonali ifisser li 100% tas-sors tal-ġeni huwa mill-bniedem. Madankollu, fil-fatt, l-antikorpi monoklonali umani huma wkoll prodotti fil-ġrieden.
Bit-trasferiment tal-ġeni umani relatati mal-produzzjoni tal-antikorpi lill-ġrieden, l-istruttura tal-antikorpi fil-ġrieden tista 'tkun l-istess bħal dik tal-antikorpi umani. Għalhekk, antikorpi umani ≠ antikorpi magħmula direttament minn ċelluli umani, iżda l-istruttura tal-antikorp hija 100% kodifikata skont il-ġeni umani. L-antikorpi monoklonali umanizzati huma fil-biċċa l-kbira derivati mill-bniedem u huma mdewba ma 'komponenti derivati mill-ġrieden. F'dawn l-aħħar snin, ix-xjentisti żammew deliberatament l-istruttura tal-ġeni ta 'benefiċċju ewlieni tar-reżistenza tal-ġrieden fil-qafas tal-bniedem permezz ta' inġinerija ġenetika, li għandha rwol speċjali, bħall-ottimizzazzjoni tar-riproċessar.
Pereżempju, Ichizumab (antikorp monoklonali umanizzat) iżomm 1.8% tal-ingredjenti derivati mill-ġrieden, li jintegra ġeni vantaġġużi, u għalhekk jikseb affinità għolja u bidu rapidu ta 'azzjoni.
L-umanizzazzjoni ta 'antikorpi hija parti importanti mir-riċerka sperimentali dwar il-produzzjoni u l-preparazzjoni ta' antikorpi rikombinanti (antikorpi monoklonali). L-umanizzazzjoni tal-antikorpi hija l-proċess tal-iżvilupp minn antikorp tal-ġurdien għal antikorp uman.
Aktar minn mitt sena ilu, l-iskoperta tal-prinċipji tal-irbit speċifiku tal-antikorpi-antiġeni u l-karatteristiċi immuni passivi tal-antikorpi fetħu mod ġdid ta’ dijanjosi tal-marda. Il-miġja ta antikorp monoklonali teknoloġija fl-1975 aċċellerat l-applikazzjoni mifruxa ta 'dan il-metodu. Fl-istadju inizjali, ħafna mill-antikorpi monoklonali użati klinikament kienu antikorpi monoklonali tal-ġrieden. Minħabba l-ispeċifiċità tal-ispeċi tal-bnedmin u l-ġrieden, hemm diversi restrizzjonijiet fuq l-użu tagħhom.
Għalkemm l-antikorp tal-ġurdien huwa speċifiku għall-antiġen fil-mira u jista 'jingħaqad speċifikament mal-mira antiġen, ma jistax jattiva s-sistema effettur umana korrispondenti, bħal ċitotossiċità medjata minn ċelluli dipendenti mill-antikorpi (ADCC), ċitotossiċità dipendenti mill-kompliment (CDC), eċċ., sabiex ir-reazzjoni antiġen-antikorp ma tistax isseħħ b'mod normali.
Barra minn hekk, l-antikorp tal-ġurdien jidħol fil-ġisem tal-bniedem bħala barrani proteina, li se tikkawża li s-sistema immuni umana tirrispondi u tipproduċi antikorpi speċifiċi li tieħu l-antikorp tal-ġurdien bħala l- antiġen, jiġifieri, l-antikorp uman kontra l-ġurdien. Normalment eterologu proteina b'half-life qasira se tiġi eliminata malajr fil-ġisem tal-bniedem. Minħabba diversi limitazzjonijiet fl-applikazzjoni klinika ta 'antikorpi tal-ġrieden, in-nies jużaw teknoloġija tad-DNA rikombinanti biex umanizzaw l-antikorpi tal-ġrieden biex umanizzaw l-antikorpi.
L-umanizzazzjoni tal-antikorp tal-ġrieden hija li tagħmilha profil simili ħafna għall-molekula tal-antikorp fil-ġisem tal-bniedem permezz ta 'modifika ġenetika, u b'hekk tevita r-rikonoxximent mis-sistema immuni umana u tevita l-induzzjoni tar-rispons HAMA. L-umanizzazzjoni tal-antikorpi għandha ssegwi żewġ prinċipji bażiċi, jiġifieri, li żżomm jew ittejjeb l-affinità u l-ispeċifiċità tal-antikorp: tnaqqas ħafna jew telimina b'mod sostanzjali l- immunoġeniċità tal-antikorp.
Il-proċess ta 'umanizzazzjoni ta' l-antikorpi għadda minn tliet stadji: antikorp kimeriku tal-bniedem-ġurdien, antikorp umanizzat u antikorp uman. Skont prinċipji differenti ta 'azzjoni, antikorpi umanizzati jistgħu jinqasmu f'erba' tipi: bniedem-ġurdien antikorp kimeriku, antikorpi modifikati, antikorpi resurfaced, u antikorpi umani.
| Antikorp tal-ġurdien | Antikorp umanizzat | Antikorp uman | |
|---|---|---|---|
| Tipi ta' Antikorpi | Antikorp rikombinanti | Antikorp rikombinanti | Antikorp rikombinanti |
| struttura | Iż-żewġ reġjuni varjabbli u kostanti huma derivati minn antikorpi tal-ġrieden | Ir-reġjun varjabbli huwa minn McAb tal-ġurdien żgħir (kbir), u r-reġjun kostanti huwa minn antikorp uman | Iż-żewġ reġjuni varjabbli u kostanti huma derivati minn antikorpi umani |
| Immunoġeniċità | Qawwija | Qawwija | Qawwija |
| Jistimula r-rispons immuni uman | Faċilment tikkawża rispons immuni uman u tipproduċi HAMA | Dgħajfa | Dgħajfa |
| Applikazzjoni klinika | Restrizzjoni kbira, firxa ta 'applikazzjoni żgħira | Wide | Wide |
| Diffikultà ta 'preparazzjoni | Easy | Diffiċli | Diffiċli |
Fis-snin riċenti, l-emerġenza ta antikorp umanizzat u l-antikorpi umani ġabu tamiet ġodda għal applikazzjonijiet kliniċi. Huma juru effett eċċellenti fit-trattament ta 'tumuri, mard awtoimmuni u mard kardjovaskulari, kif ukoll rifjut kontra t-trapjanti u infezzjonijiet anti-virali. Jistgħu jnaqqsu r-reazzjonijiet avversi tat-terapija tradizzjonali tad-droga tat-tumur, jipproteġu l-funzjoni ta 'organi trapjantati, u jkunu l-induzzjoni ta' terapija ta 'trapjant ta' organi solidu.
L-AID tal-Istati Uniti approvat l-ewwel kimeriku tal-bniedem-ġurdien Antikorp Fab (ReoPro) fl-1994. Din il-mediċina ġiet użata ħafna fit-trattament ta 'diversi mard kardjovaskulari, prinċipalment użat biex jipprevjeni restenosis wara l-formazzjoni ta' l-arterja koronarja. Ir-riċerka f'dawn l-aħħar snin turi li l-antikorpi umanizzati qed ifittxu f'infezzjoni anti-virali (bħal HBV, HCV, HIV u mard infettiv virali ieħor).
Antikorp uman jappartjeni għal antikorp umanizzat. Antikorp umanizzat ifisser li r-reġjun kostanti tal-antikorp (reġjuni CH u CL) jew kollha tal- antikorp hija kkodifikata minn ġeni ta' antikorpi umani. Filwaqt li l-antikorpi umani jfissru li l-antikorpi kollha huma kkodifikati minn ġeni tal-antikorpi umani, li jippermettu lill-annimali jesprimu antikorpi umani.
Trid titgħallem aktar dwar antiġeni u antikorpi? Aqra dwar Stand FC informazzjoni.
Referenzi