Navigazzjoni Quick
Antikorp umanizzat tirreferi prinċipalment għall-ġurdien espress mill-ġdid antikorpi monoklonali immodifikat permezz tal-klonazzjoni tal-ġeni u t-teknoloġija tar-rikombinazzjoni tad-DNA. Ħafna mis-sekwenza tal-aċidi amminiċi tagħha hija sostitwita minn sekwenza umana, li bażikament iżżomm l-affinità u l-ispeċifiċità tal-ġurdien ġenitur antikorpi monoklonali, u tnaqqas l-eteroġeneità fl-istess ħin. L-applikazzjoni tiegħu tkun ta 'benefiċċju għall-ġisem tal-bniedem.
Antikorp umanizzat tfisser li r - reġjun kostanti tal - antikorp (Reġjuni CH u CL) jew l-antikorp kollu huwa kkodifikat minn ġeni ta 'antikorpi umani. U antikorpi umanizzati jistgħu jnaqqsu ħafna l-effetti sekondarji immuni kkawżati minn antikorpi eterologi għall-ġisem tal-bniedem.
Skond prinċipji differenti ta 'azzjoni, antikorpi umanizzati jistgħu jinqasmu f'erba' kategoriji: ġurdien uman antikorp kimeriku, antikorpi modifikati, antikorpi resurfaced u antikorpi umani.
X'inhu antikorp kimeriku? Antikorp kimeriku tal-ġurdien uman, jiġifieri, ir-reġjun li jista 'jinqasam tal-bniedem antikorp huwa derivat minn far żgħir McAb, filwaqt li r-reġjun kostanti huwa derivat minn antikorp uman. Antikorpi bħal dawn mhux biss iżommu l-ispeċifiċità u l-affinità tal-McAb oriġinali, iżda wkoll inaqqsu ħafna l-immunoġeniċità fil-ġisem tal-bniedem.
Antikorp kimeriku iddaħħal il-ġeni tar-reġjun varjabbli tal-katina ħafifa u tqila tal-eterologu antikorpi monoklonali f'vettur ta 'espressjoni li fih ir-reġjun kostanti ta' bniedem antikorp, jittrasformaw ċelloli mammiferi biex jesprimu antikorp kimeriku bit-teknoloġija tar-rikombinazzjoni tad-DNA. Ir-reġjuni V tal-ktajjen ħfief u tqal huma eteroloġiċi, filwaqt li r-reġjun C huwa ta 'oriġini umana, b'tali mod li kważi 2/3 tal-molekula ta' antikorp kollu hija ta 'oriġini umana. L-antikorp prodott b'dan il-mod inaqqas l-immunoġeniċità ta 'l-antikorp eterologu waqt li jżomm il-kapaċità ta' l-antikorp ġenitur li jeħel speċifikament ma 'l-antiġen.
Antikorp modifikat jissejjaħ ukoll CDR tilqim antikorp. Is-CDR tar-reġjun varjabbli fl-antikorp huwa r-reġjun fejn l-antikorp jagħraf u jeħel mal-antiġen, li jiddetermina direttament l-ispeċifiċità tal-antikorp. Is-CDR tal-maws antikorpi monoklonali jiġi trapjantat għar-reġjun varjabbli tal-antikorp uman biex tissostitwixxi s-CDR tal-antikorp uman, sabiex l-antikorp uman jikseb l-ispeċifiċità li torbot l-antiġen tal-antikorp monoklonali tal-ġurdien waqt li tnaqqas l-eteroġeneità tiegħu. Madankollu, għalkemm l-antiġen huwa prinċipalment f'kuntatt mas-CDR ta 'l-antikorp, ir-reġjun FR ta' spiss jaffettwa l-konfigurazzjoni spazjali tas-CDR.
Għalhekk, wara li tissostitwixxi r-reġjun FR derivat mill-bniedem, ir-reġjun V fejn huma inkorporati s-CDR derivat mill-ġurdien u l-FR derivat mill-bniedem tista 'tbiddel il-konfigurazzjoni CDR ta' l-antiġen wieħed, u l-abbiltà li torbot l-antiġen tonqos jew tnaqqas sew . Għalkemm kien possibbli li jitwettaq disinn molekulari ta 'antikorpi u jiġu introdotti ċerti residwi ewlenin ta' reġjuni FR tal-ġrieden f'reġjuni FR umani, jekk konfigurati sewwa, l-affinità tagħhom tista 'tkun ekwivalenti għal dik tal-ġurdien oriġinali antikorp, iżda antikorp umanizzat spiss jonqos milli jilħaq l-affinità tal-antikorp monoklonali tal-ġurdien oriġinali.
Antikorp ta 'remodeling tal-wiċċ jirreferi għall-modifika umanizzata ta' residwi ta 'amino acid fuq il-wiċċ ta' antikorp eterologu. Il-prinċipju ta 'dan il-metodu huwa li jissostitwixxi biss ir-reġjuni li huma differenti b'mod sinifikanti mir-SAR ta' antikorpi umani.
Fuq il-bażi taż-żamma tal-attività tal-antikorpi u t-tnaqqis tal-eteroġeneità, is-sostituzzjonijiet tal-aċidi amminiċi simili għar-residwi tal-wiċċ tal-antikorpi umani għandhom jintgħażlu; barra minn hekk, is-segmenti mibdula m'għandhomx ikunu eċċessivi. U ipprova ma tissostitwixxix residwi li jaffettwaw id-daqs, ċarġ, idrofobiċità tal-katina tal-ġenb, jew jistgħu jiffurmaw bonds ta 'l-idroġenu biex jaffettwaw il-konformazzjoni tar-reġjun li jiddetermina l-komplementarjetà ta' l-antikorp (CDR).
Antikorp uman jirreferi għat-trasferiment ta 'ġeni ta' antikorpi umani permezz tat-teknoloġija transġene jew transkromosoma biex jittrasferixxi l-ġeni kollha li jikkodifikaw l-antikorpi umani lil annimali ġenetikament inġinerati bit-tħassir tal-ġeni ta 'antikorpi, sabiex l-annimali jkunu jistgħu jesprimu antikorpi umani biex jiksbu l-iskop ta' antikorpi umani.
Skond is - sorsi differenti ta ' antikorpi monoklonali, jistgħu jinqasmu f'antikorpi tal-ġrieden, antikorp kimeriku, antikorpi umanizzati u antikorpi umani. L-hekk imsejjaħ uman antikorp monoklonali ifisser li 100% tas-sors tal-ġene huwa mill-bniedem. Madankollu, fil-fatt, antikorpi monoklonali umani huma prodotti wkoll fil-ġrieden.
Bit-trasferiment ta 'ġeni umani relatati mal-produzzjoni ta' antikorpi għal ġrieden, l-istruttura ta 'antikorpi fil-ġrieden tista' tkun l-istess bħal dawk ta 'antikorpi umani. Għalhekk, antikorpi umani ≠ antikorpi magħmula direttament minn ċelloli umani, iżda l-istruttura ta 'l-antikorp hija kodifikata 100% skond il-ġeni umani. Antikorpi monoklonali umanizzati huma l-aktar derivati mill-bniedem u huma mdewba ma 'komponenti derivati mill-ġurdien. Fis-snin riċenti, ix-xjentisti deliberatament żammew l-istruttura tal-ġene ta 'benefiċċju ewlieni tar-reżistenza tal-ġurdien fil-qafas uman permezz ta' inġinerija ġenetika, li għandha rwol speċjali, bħall-ottimizzazzjoni tal-ipproċessar mill-ġdid.
Pereżempju, Ichizumab (antikorp monoklonali umanizzat) iżomm 1.8% tal-ingredjenti derivati mill-ġrieden, li jintegra ġeni vantaġġjużi, u għalhekk jikseb affinità għolja u bidu rapidu ta 'azzjoni.
L-umanizzazzjoni ta 'antikorpi hija parti importanti ta' riċerka sperimentali dwar il-produzzjoni u l-preparazzjoni ta 'antikorpi rikombinanti (antikorpi monoklonali). L-umanizzazzjoni tal-antikorp hija l-proċess li tiżviluppa minn antikorp tal-ġurdien għal antikorp uman.
Iktar minn mitt sena ilu, l-iskoperta tal-prinċipji ta ’rbit speċifiku ta’ antikorp-antiġen u l-karatteristiċi immuni passivi ta ’antikorpi fetħu mod ġdid ta’ dijanjosi tal-marda. Il-miġja ta ' antikorp monoklonali teknoloġija fl-1975 aċċellerat l-applikazzjoni mifruxa ta 'dan il-metodu. Fl-istadju inizjali, ħafna mill-antikorpi monoklonali użati klinikament kienu antikorpi monoklonali tal-ġrieden. Minħabba l-ispeċifiċità tal-ispeċi tal-bnedmin u l-ġrieden, hemm diversi restrizzjonijiet fuq l-użu tagħhom.
Għalkemm l-antikorp tal-ġurdien huwa speċifiku għall-antiġen fil-mira u jista 'jintrabat speċifikament mal-mira antiġen, ma jistax jattiva s-sistema korrispondenti tal-effett uman, bħal ċitotossiċità medjata miċ-ċellula dipendenti fuq l-antikorpi (ADCC), ċitotossiċità dipendenti fuq il-kumpliment (CDC), eċċ., sabiex ir-reazzjoni antiġen-antikorp ma tkunx tista 'sseħħ b'mod normali.
Barra minn hekk, l-antikorp tal-ġurdien jidħol fil-ġisem tal-bniedem bħala barrani proteina, li se jikkawża li s-sistema immuni umana tirrispondi u tipproduċi antikorpi speċifiċi li jieħdu l-antikorp tal-ġurdien bħala antiġen, jiġifieri, l-antikorp uman kontra l-ġurdien. Normalment eterologu proteina b'nofs ħajja qasira se jiġu eliminati malajr fil-ġisem tal-bniedem. Minħabba diversi limitazzjonijiet fl-applikazzjoni klinika ta 'antikorpi tal-ġrieden, in-nies jużaw teknoloġija tad-DNA rikombinanti biex jimmanizzaw l-antikorpi tal-ġrieden biex jumanizzaw l-antikorpi.
L-umanizzazzjoni tal-antikorp tal-ġurdien hija li tagħmilha profil simili ħafna għall-molekula tal-antikorp fil-ġisem tal-bniedem permezz ta 'modifika ġenetika, u b'hekk tevadi r-rikonoxximent mis-sistema immuni umana u tevita l-induzzjoni tar-rispons HAMA. L-umanizzazzjoni tal-antikorpi għandha ssegwi żewġ prinċipji bażiċi, jiġifieri, biex iżżomm jew ittejjeb l-affinità u l-ispeċifiċità tal-antikorp: tnaqqas ħafna jew telimina sostanzjalment immunoġeniċità tal-antikorp.
Il-proċess ta ’umanizzazzjoni tal-antikorpi għadda minn tliet stadji: antikorp kimeriku uman-ġurdien, antikorp umanizzat u antikorp uman. Skond prinċipji differenti ta 'azzjoni, antikorpi umanizzati jistgħu jinqasmu f'erba' tipi: ġurdien uman antikorp kimeriku, antikorpi modifikati, antikorpi resurfaced, u antikorpi umani.
| Antikorp tal-ġurdien | Antikorp umanizzat | Antikorp uman | |
|---|---|---|---|
| Tipi ta 'antikorpi | Antikorp rikombinanti | Antikorp rikombinanti | Antikorp rikombinanti |
| struttura | Iż-żewġ reġjuni varjabbli u kostanti huma derivati minn antikorpi tal-ġrieden | Ir-reġjun varjabbli huwa minn ġurdien żgħir (kbir) McAb, u r-reġjun kostanti huwa minn antikorp uman | Iż-żewġ reġjuni varjabbli u kostanti huma derivati minn antikorpi umani |
| Immunoġeniċità | Qawwija | Qawwija | Qawwija |
| Stimula r-rispons immuni uman | Faċilment tikkawża rispons immuni uman u tipproduċi HAMA | Dgħajfa | Dgħajfa |
| Applikazzjoni klinika | Restrizzjoni kbira, firxa żgħira ta 'applikazzjoni | Wide | Wide |
| Diffikultà ta 'preparazzjoni | Easy | Diffiċli | Diffiċli |
Fis - snin riċenti, il - ħolqien ta ' antikorp umanizzat u antikorpi umani ġabu tamiet ġodda għal applikazzjonijiet kliniċi. Huma juru effett eċċellenti fit-trattament ta 'tumuri, mard awtoimmuni u mard kardjovaskulari, kif ukoll rifjut kontra t-trapjanti u infezzjonijiet anti-virali. Jistgħu jnaqqsu r-reazzjonijiet avversi tat-terapija tradizzjonali tad-droga tat-tumur, jipproteġu l-funzjoni ta 'organi trapjantati, u jkunu l-induzzjoni ta' terapija ta 'trapjant ta' organi solidi.
L-FDA ta 'l-Istati Uniti approvat l-ewwel kimeriku tal-ġurdien uman Antikorp Fab (ReoPro) fl-1994. Din il-mediċina intużat ħafna fit-trattament ta 'diversi mard kardjovaskulari, prinċipalment użat biex jipprevjeni r-restenosi wara l-formazzjoni ta' l-arterja koronarja. Ir-riċerka f'dawn l-aħħar snin turi li antikorpi umanizzati qed ifittxu f'infezzjoni anti-virali (bħal HBV, HCV, HIV u mard infettiv virali ieħor).
L-antikorp uman jappartjeni għal antikorp umanizzat. Antikorp umanizzat ifisser li r - reġjun kostanti ta 'l - antikorp (reġjuni CH u CL) jew ta' l - antikorp huwa kkodifikat minn ġeni ta 'antikorpi umani. Filwaqt li antikorpi umani jfissru li l-antikorpi kollha huma kkodifikati minn ġeni ta 'antikorpi umani, li jippermettu lill-annimali jesprimu antikorpi umani.
Trid titgħallem aktar dwar antiġeni u antikorpi? Aqra dwar Stand FC informazzjoni.
Referenzi