Les peptides sont des composés formés par la liaison d'acides α-aminés par des liaisons peptidiques ; ce sont des produits intermédiaires de l'hydrolyse des protéines. Les composés formés par déshydratation et condensation de deux molécules d'acides aminés sont appelés dipeptides ; de même, on trouve des tripeptides, des tétrapeptides, des pentapeptides, etc. Les composés généralement formés par déshydratation et condensation de 10 à 100 molécules d'acides aminés sont appelés polypeptides.
Les antibiotiques polypeptidiques sont extraits du bouillon de culture des bactéries Polymyxa ou Aerospore. Avec le développement des biotechnologies, l'utilisation clinique des peptides comme médicaments s'est considérablement développée, et la recherche pharmaceutique correspondante suscite un intérêt croissant. Comparés aux médicaments organiques classiques à petites molécules, les peptides présentent une faible stabilité. Les antibiotiques polypeptidiques possèdent une structure polypeptidique caractéristique ; on peut citer les polymyxines ( polymyxine B , polymyxine E), les bacitracines (bacitracine, gramicidine) et la vancomycine.
Parmi les antibiotiques peptidiques, différents présentent des effets antibactériens variés. Ils peuvent lutter contre les infections à bactéries Gram-positives, à bactéries Gram-négatives, à Pseudomonas aeruginosa, aux champignons, aux virus, aux spirochètes et aux protozoaires. Ils sont efficaces contre les infections urinaires, les mammites bovines et d'autres maladies. À faibles doses, ils exercent une action antibactérienne, tandis qu'à fortes doses, ils ont un effet stérilisant.
Ces antibiotiques affectent d'abord la membrane externe des bactéries sensibles. Le groupe amino de la partie polypeptidique cyclique du médicament interagit avec le point de liaison du cation bivalent du lipopolysaccharide de la membrane externe bactérienne, qui détruit l'intégrité de la membrane externe, et la partie acide gras du médicament peut pénétrer dans la membrane externe, augmentant ainsi la perméabilité de la membrane cytoplasmique, conduisant à la fuite de petites molécules telles que l'acide phosphorique et les nucléosides dans le cytoplasme, provoquant un dysfonctionnement cellulaire et même la mort. Étant donné que les bactéries Gram-positives ont une paroi cellulaire épaisse à l'extérieur qui empêche les médicaments de pénétrer dans les bactéries, ces antibiotiques n'ont aucun effet sur elles.
Le mécanisme d'action des antibiotiques peptidiques est également différent. Les polymyxines peuvent modifier la fonction de la membrane cytoplasmique bactérienne, tandis que la bacitracine agit sur la paroi cellulaire et le cytoplasme. Le plus grand avantage des antibiotiques peptidiques est que les bactéries ne développent pas facilement une résistance aux médicaments, mais l'inconvénient est qu'elles sont plus toxiques. En plus d'endommager les membranes cellulaires bactériennes, ils agissent également sur les membranes cellulaires animales. Ils sont principalement toxiques pour les reins et le système nerveux.
Avec le développement de la biotechnologie, l'application clinique des polypeptides en tant que médicaments est devenue de plus en plus étendue, et la recherche pharmaceutique correspondante a également reçu une attention croissante. L'adsorption superficielle de la protéine est un autre casse-tête rencontré lors de son stockage et de son utilisation. Par exemple, riL-2 sera adsorbé sur la surface du tuyau pendant la perfusion, provoquant une perte d'activité.
Façons d'améliorer la stabilité des peptides :
Les antibiotiques polypeptidiques sont un type d'antibiotiques présentant les caractéristiques structurelles du polypeptide, notamment les polymyxines (polymyxine B, polymyxine E), la bacitracine (bacitracine, gramicidine) et la vancomycine.
Un groupe d'antibiotiques isolés de différentes bactéries du genre Polymyxa peut être classé en huit types de polymyxines (A, B, C, D, E, K, M et P) selon leur structure chimique. Seules les polymyxines B et E présentent une faible toxicité permettant leur utilisation clinique. Les autres espèces sont trop toxiques pour la pratique clinique. Dans les années 1960, les polymyxines B et E étaient utilisées pour traiter les infections graves à Pseudomonas aeruginosa et autres bacilles Gram négatif. Avec le développement continu de nouveaux antibiotiques efficaces et peu toxiques, ces deux médicaments ont été remplacés. Cependant, lorsque les bactéries susmentionnées sont résistantes à d'autres antibiotiques mais sensibles à ces deux molécules, elles peuvent encore être utilisées en seconde intention.
Le produit commercial de la polymyxine B est le sulfate de polymyxine ; celui de la polymyxine E comprend le méthanesulfonate de polymyxine E et le sulfate de polymyxine E. La colistine est le même médicament, commercialisé sous différents noms. La polymyxine B et la polymyxine E ont le même spectre antibactérien. La plupart des bacilles Gram négatif, tels que Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli , Klebsiella spp. et Enterobacter spp., y sont très sensibles. Ils sont également sensibles à Haemophilus influenzae, Pertussis, Salmonella et Shigella, et relativement résistants à Proteus et Serratia marcescens. En revanche, Neisseria et Brucea y sont insensibles. La polymyxine B est inefficace contre les bactéries Gram positif. À l'exception de Bacteroides fragilis, les autres Bacteroides et Fusobacterium sont tous sensibles aux bactéries anaérobies. Les bactéries développent lentement une résistance à ces antibiotiques, et l'on observe parfois des souches résistantes de Pseudomonas aeruginosa . La polymyxine B et la polymyxine E présentent une résistance croisée complète.
Les deux médicaments ne sont plus utilisés comme médicaments de traitement systémique, mais sont uniquement administrés comme divers traitements locaux, tels que le traitement des infections du conduit auditif externe, de la cornée ou de la peau. De plus, il peut être utilisé pour la perfusion des voies urinaires ou la thérapie par inhalation par atomisation.
Ils sont séparés de Bacillus licheniformis et Bacillus brevis, tous deux composés d'acides aminés liés par des chaînes peptidiques. Les deux antibiotiques ont une activité antibactérienne élevée contre la plupart des bactéries Gram-positives. Staphylococcus aureus et les streptocoques -hémolytiques y sont très sensibles, et ils sont souvent résistants aux streptocoques du groupe B. La bacitracine est sensible à la Neisseria pathogène, tandis que la gramicidine est légèrement plus faible.
Il est totalement inefficace contre les bacilles Gram négatifs. Le mécanisme d'action de la bacitracine repose principalement sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne ; la gramicidine, quant à elle, modifie principalement la perméabilité de la membrane cytoplasmique bactérienne. Du fait de leur néphrotoxicité sévère, ces deux antibiotiques sont exclusivement utilisés en application locale. Ils peuvent être présentés sous forme de crèmes, pommades, sprays, etc., pour usage externe, ou formulés en solution pour collyres, gouttes auriculaires, solutions de nettoyage des plaies, rinçages vésicaux, etc. Ils sont souvent associés à la néomycine ou à la polymyxine B afin d'élargir leur spectre antibactérien.
Un antibiotique glycopeptidique tricyclique isolé de Streptomyces orientans en 1956. Il a un fort effet antibactérien sur les bactéries gram-positives. Il a été largement utilisé dans la pratique clinique en 1958. Parce que les préparations à l'époque contenaient des impuretés, elles provoquaient souvent des effets indésirables tels que des frissons, une fièvre élevée et une pression artérielle basse, et l'avènement de la pénicilline résistante à la pénicilline dans les années 1960. Par conséquent, l'application clinique est considérablement réduite. La préparation de ce médicament a été purifiée et les effets indésirables ont été considérablement réduits, et il est maintenant considéré comme un médicament relativement sûr.
La vancomycine est efficace contre les bactéries Gram-positives, notamment Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans et Enterococcus. Elle est sensible à Bacillus anthracis, aux agents pathogènes de la diphtérie, du tétanos et à Clostridium, mais inefficace contre la plupart des bactéries Gram-négatives, Rickettsia, Chlamydia , Mycoplasma et les champignons. Ce médicament induit rarement des résistances, et si cela se produit, elles sont lentes. Il n'y a pas de résistance croisée avec d'autres antibiotiques. Les souches de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et Streptococcus pneumoniae résistantes à de nombreux autres antibiotiques y sont également sensibles ; il est donc important de traiter les infections causées par ces bactéries résistantes.
Le mécanisme antibactérien des antibiotiques traditionnels est que les antibiotiques se lient aux récepteurs de parties spécifiques de l'agent pathogène, détruisant ainsi la structure normale de l'agent pathogène ou obstruant certaines biosynthèses pour obtenir des effets antibactériens ou bactéricides. Lorsque le site cible de son action change, l'antibiotique perd son effet antibactérien, ce qui est la principale raison pour laquelle les bactéries développent une résistance aux antibiotiques. L'antibiotique peptidique détruit directement la membrane cellulaire des agents pathogènes et tue les bactéries, il n'est donc pas facile de développer une résistance aux médicaments. En outre, il présente également une forte stabilité alcaline, une stabilité thermique et des caractéristiques antibactériennes à large spectre.
La plupart des antibiotiques existants ciblent les voies métaboliques clés nécessaires à la reproduction, ils ne sont donc efficaces que contre les agents pathogènes en phase de réplication ; tandis que les antibiotiques peptidiques ciblent les membranes et sont efficaces à la fois pour les micro-organismes métaboliquement actifs et métaboliquement inactifs. Ce mode d'action unique n'a jusqu'à présent pas produit de problèmes de résistance. Cela signifie que les antibiotiques peptidiques peuvent non seulement éliminer efficacement et en toute sécurité les agents pathogènes, mais aussi minimiser voire éliminer le risque de résistance aux médicaments, résolvant ainsi une fois pour toutes le problème actuel de résistance aux médicaments auquel sont confrontés les humains.
Les antibiotiques conventionnels sont apparus comme des souches pathogènes résistantes aux médicaments, et le problème de la résistance aux médicaments des bactéries pathogènes a de plus en plus menacé la santé des personnes. Trouver de nouveaux types d'antibiotiques est un moyen efficace de résoudre le problème de la résistance aux médicaments. Les antibiotiques polypeptidiques sont considérés comme ayant de larges perspectives d'application dans l'industrie pharmaceutique en raison de leur activité antibactérienne élevée, de leur large spectre antibactérien, de leur grande variété d'options et de la difficulté des souches cibles à produire des mutations de résistance.
À l'heure actuelle, une variété d'antibiotiques peptidiques font l'objet d'études de faisabilité précliniques. Cependant, le temps de recherche des antibiotiques peptidiques n'est que d'une courte période de 30 ans. Pour remplacer les antibiotiques, il existe encore de nombreux problèmes dans leur utilisation commerciale généralisée, y compris la source, le coût et les problèmes techniques.
Ces dernières années, malgré certains progrès dans la recherche sur l'administration non injectable de polypeptides , de nombreuses difficultés persistent. Presque tous les médicaments peptidiques nécessitent des agents de pénétration pour leur administration au niveau des muqueuses, et il en existe de nombreux types. La question est de savoir comment réduire l'irritation qu'ils provoquent et si leur utilisation prolongée affecte l'intégrité de l'épithélium.
Le remplacement des microparticules par des agents de pénétration pourrait constituer une méthode prometteuse d'administration orale. Malgré certains progrès dans le franchissement des barrières osmotiques et enzymatiques, aucune avancée majeure n'a encore été réalisée. Par ailleurs, la question de l'élimination hépatique des peptides mérite une attention particulière. La compréhension du lien entre le mécanisme d'élimination hépatique, la structure et l'élimination des peptides contribuera à la réalisation de l'objectif de l'administration orale de ces derniers.
Les antibiotiques polypeptidiques ont la structure des polypeptides , ils présentent donc également les caractéristiques d'instabilité des polypeptides, mais les antibiotiques polypeptidiques ont aussi leurs propres avantages, à savoir qu'ils ne sont pas faciles à rendre résistants aux médicaments.
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Références