Los péptidos son compuestos formados por la unión de α-aminoácidos con enlaces peptídicos y son productos intermedios de la hidrólisis de proteínas. Los compuestos formados por deshidratación y condensación de dos moléculas de aminoácidos se denominan dipéptidos y, de manera análoga, existen tripéptidos, tetrapéptidos, pentapéptidos, etc. Los compuestos generalmente formados por deshidratación y condensación de moléculas de 10-100 aminoácidos se denominan polipéptidos.
polipéptidos Los antibióticos se extraen del caldo de cultivo de la bacteria Polymyxa o la bacteria Aerospore. Con el desarrollo de la biotecnología, la aplicación clínica de péptidos como fármacos se ha vuelto cada vez más extensa, y la correspondiente investigación farmacéutica también ha recibido una atención cada vez mayor. En comparación con los fármacos orgánicos tradicionales de moléculas pequeñas, los péptidos tienen poca estabilidad. Los antibióticos polipeptídicos tienen las características de estructura polipeptídica, incluidas las polimixinas (polimixina B, polimixina E), bacitracinas (bacitracina, gramicidina) y vancomicina.
Entre los antibióticos peptídicos, diferentes antibióticos tienen diferentes efectos antibacterianos. Pueden combatir infecciones de bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas, Pseudomonas aeruginosa, hongos, virus, espiroquetas y protozoos. Tiene un buen efecto terapéutico sobre las infecciones del tracto urinario, mastitis bovina y otras enfermedades. Ejerce efecto antibacteriano en pequeñas dosis, esterilización en grandes dosis.
Dichos antibióticos afectan primero a la membrana externa de las bacterias sensibles. El grupo amino de la parte polipeptídica cíclica del fármaco interactúa con el punto de unión del catión bivalente del lipopolisacárido de la membrana externa bacteriana, que destruye la integridad de la membrana externa, y la parte de ácido graso del fármaco puede penetrar la membrana externa, aumentando así la permeabilidad de la membrana citoplasmática, que conduce al escape de pequeñas moléculas como el ácido fosfórico y los nucleósidos en el citoplasma, provocando disfunción celular e incluso la muerte. Dado que las bacterias grampositivas tienen una pared celular gruesa en el exterior que evita que los medicamentos entren en las bacterias, estos antibióticos no tienen ningún efecto sobre ellas.
El mecanismo de acción de los antibióticos peptídicos también es diferente. Las polimixinas pueden cambiar la función de la membrana citoplasmática bacteriana, mientras que la bacitracina actúa sobre la pared celular y el citoplasma. La mayor ventaja de los antibióticos peptídicos es que las bacterias no son fáciles de desarrollar resistencia a los medicamentos, pero la desventaja es que son más tóxicas. Además de dañar las membranas de las células bacterianas, también actúan sobre las membranas de las células animales. Son principalmente tóxicos para los riñones y el sistema nervioso.
Con el desarrollo de la biotecnología, la aplicación clínica de polipéptidos como fármacos se ha vuelto cada vez más extensa, y la correspondiente investigación farmacéutica también ha recibido una atención cada vez mayor. La adsorción superficial de proteínas es otro dolor de cabeza que se encuentra durante su almacenamiento y uso. Por ejemplo, riL-2 se adsorberá en la superficie de la tubería durante la perfusión, provocando una pérdida de actividad.
Formas de mejorar la estabilidad de los péptidos:
Los antibióticos polipeptídicos son un tipo de antibióticos con las características estructurales de un polipéptido, que incluyen polimixinas (polimixina B, polimixina E), bacitracina (bacitracina, gramicidina) y vancomicina.
Un grupo de antibióticos aislados de diferentes bacterias del género Polymyxa se pueden dividir en 8 tipos de polimixinas A, B, C, D, E, K, M y P según su estructura química, de las cuales solo polimixina B y polimixina E tienen baja toxicidad que pueden usarse en aplicaciones clínicas. Las otras especies son demasiado tóxicas para su uso en la práctica clínica. La polimixina B y la polimixina E se utilizaron para tratar las infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa u otras infecciones por bacilos gramnegativos en la década de 1960. Debido al desarrollo continuo de nuevos antibióticos efectivos y poco tóxicos, estos dos medicamentos han sido reemplazados por ellos, pero cuando las bacterias mencionadas anteriormente son resistentes a otros antibióticos y sensibles a estos dos medicamentos, todavía se puede usar como un fármaco de segunda elección.
El producto comercial de polimixina B is sulfato de polimixina; el producto comercial de polimixina E incluye polimixina E metanosulfonato y polimixina E sulfato. La colistina es el mismo fármaco con diferentes nombres de polimixina E. La polimixina B y la polimixina E tienen el mismo espectro antibacteriano. La mayoría de los bacilos gramnegativos, como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsella spp., Enterobacter spp. son muy sensibles y son sensibles a Haemophilus influenzae, tos ferina, Salmonella,, y Shigella, relativamente resistentes a Proteus y Serratia marcescens, mientras que Neisseria y Brucea no son sensibles a ella. No es eficaz contra bacterias Gram positivas. A excepción de Bacteroides fragilis, otros Bacteroides y Fusobacterium son sensibles a las bacterias anaeróbicas. Las bacterias desarrollan resistencia a estos antibióticos lentamente y, a veces, cepas resistentes de Pseudomonas aeruginosa puede ser visto. La polimixina B y la polimixina E tienen una resistencia cruzada completa.
Los dos fármacos ya no se utilizan como fármacos de tratamiento sistémico, sino que solo se administran como varios tratamientos locales, como el tratamiento de infecciones del conducto auditivo externo, de la córnea o de la piel. Además, se puede utilizar para perfusión del tracto urinario o terapia de inhalación de atomización.
Están separados de Bacillus licheniformis y Bacillus brevis, ambos compuestos por aminoácidos unidos por cadenas peptídicas. Ambos antibióticos tienen una alta actividad antibacteriana contra la mayoría de las bacterias grampositivas. Staphylococcus aureus y estreptococo β-hemolítico son muy sensibles a ellos y a menudo son resistentes a los estreptococos del grupo B. La bacitracina es sensible a la Neisseria patógena, mientras que la gramicidina es un poco más débil.
Es completamente ineficaz contra los bacilos gramnegativos. El mecanismo de acción de la bacitracina es principalmente inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana; la gramicidina cambia principalmente la permeabilidad de la membrana citoplasmática bacteriana. Debido a que estos dos antibióticos tienen una toxicidad renal grave, solo se usan para el tratamiento local. Puede convertirse en cremas, ungüentos, aerosoles, etc. para uso externo, o formularse como una solución para gotas para los ojos, gotas para los oídos, limpieza de heridas, enjuague de la vejiga, etc. A menudo se combina con neomicina or polimixina B para ampliar su espectro antibacteriano.
Antibiótico glicopéptido tricíclico aislado de Streptomyces orientans en 1956. Tiene un fuerte efecto antibacteriano sobre bacterias grampositivas. Se usó ampliamente en la práctica clínica en 1958. Debido a que las preparaciones en ese momento contenían impurezas, a menudo causaron reacciones adversas como escalofríos, fiebre alta y presión arterial baja, y el advenimiento de la penicilina resistente a la penicilina en la década de 1960. Por tanto, la aplicación clínica se reduce considerablemente. La preparación de este medicamento se ha purificado y las reacciones adversas se han reducido significativamente, y ahora se considera un medicamento relativamente seguro.
Vancomicina puede luchar eficazmente contra bacterias Gram-positivas, incluyendo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans y Enterococcus. Bacillus anthracis, difteria, tétanos, clostridium, etc.son sensibles a él, pero son ineficaces contra la mayoría de las bacterias gramnegativas, Rickettsia, La clamidia, micoplasmay hongos. Este medicamento rara vez desarrolla resistencia, incluso si lo hace, se desarrolla lentamente. No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pneumoniae que son resistentes a muchos otros antibióticos también son sensibles a ellos, por lo que es clínicamente importante tratar las infecciones causadas por estas bacterias resistentes.
El mecanismo antibacteriano de los antibióticos tradicionales es que los antibióticos se unen a los receptores de partes específicas del patógeno, destruyendo así la estructura normal del patógeno u obstruyendo cierta biosíntesis para lograr efectos antibacterianos o bactericidas. Cuando cambia el sitio objetivo de su acción, el antibiótico perderá su efecto antibacteriano, que es la razón principal por la que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos. El antibiótico peptídico destruye directamente la membrana celular de los patógenos y mata las bacterias, por lo que no es fácil desarrollar resistencia a los medicamentos. Además, también tiene una fuerte estabilidad térmica, alcalina y características antibacterianas de amplio espectro.
La mayoría de los antibióticos existentes se dirigen a las vías metabólicas clave necesarias para la reproducción, por lo que solo son eficaces contra los patógenos en la fase de replicación; mientras que los antibióticos peptídicos se dirigen a las membranas y son eficaces tanto para microorganismos metabólicamente activos como metabólicamente inactivos. Este modo de acción único hasta ahora no ha producido problemas de resistencia. Esto significa que los antibióticos peptídicos no solo pueden eliminar de manera segura y eficaz los patógenos, sino que también minimizan o incluso eliminan el riesgo de resistencia a los medicamentos y, por lo tanto, resuelven de una vez por todas el problema actual de resistencia a los medicamentos que enfrentan los seres humanos.
Los antibióticos convencionales han aparecido cepas patógenas resistentes a los medicamentos correspondientes, y el problema de la resistencia a los medicamentos de las bacterias patógenas ha amenazado cada vez más la salud de las personas. Encontrar nuevos tipos de antibióticos es una forma eficaz de resolver el problema de la resistencia a los medicamentos. Se considera que los antibióticos polipeptídicos tienen amplias perspectivas de aplicación en la industria farmacéutica debido a su alta actividad antibacteriana, amplio espectro antibacteriano, amplia variedad de opciones y la dificultad de las cepas diana para producir mutaciones de resistencia.
En la actualidad, se están realizando estudios de viabilidad preclínicos para una variedad de antibióticos peptídicos. Sin embargo, el tiempo de investigación de los antibióticos peptídicos es solo un período corto de 30 años. Para reemplazar los antibióticos, todavía existen muchos problemas en su uso comercial generalizado, incluidos problemas de origen, costo y técnicos.
En los últimos años, aunque se han realizado algunos avances en la investigación de la administración no inyectable de polipéptidos, todavía hay muchas dificultades. Casi todos los fármacos peptídicos requieren potenciadores de la penetración para el suministro a la mucosa, y existen muchos tipos de ellos. El problema es cómo reducir su irritación y si el uso prolongado afecta la integridad del epitelio.
La sustitución de micropartículas por potenciadores de la penetración puede ser un método prometedor de administración oral. Aunque se han logrado algunos logros en la superación de barreras osmóticas y barreras enzimáticas, no ha habido ningún avance. Además, la cuestión del aclaramiento hepático de péptidos debe prestarse atención. Comprender la relación entre el mecanismo de depuración del hígado, la estructura y la depuración ayudará a realizar el sueño de la administración oral de péptidos.
Antibióticos polipeptídicos tener la estructura de polipéptidos, por lo que también tienen las características de inestabilidad polipeptídica, pero los antibióticos polipeptídicos también tienen sus propias ventajas, es decir, no son fáciles de desarrollar resistencia a los medicamentos.
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Referencias