Los péptidos son compuestos formados por la unión de α-aminoácidos mediante enlaces peptídicos, y son productos intermedios de la hidrólisis de proteínas. Los compuestos formados por la deshidratación y condensación de dos moléculas de aminoácidos se denominan dipéptidos, y de forma análoga, existen tripéptidos, tetrapéptidos, pentapéptidos, etc. Los compuestos que generalmente se forman por la deshidratación y condensación de 10 a 100 moléculas de aminoácidos se denominan polipéptidos.
Los antibióticos polipeptídicos se extraen del caldo de cultivo de bacterias Polymyxa o Aerospore. Con el desarrollo de la biotecnología, la aplicación clínica de los péptidos como fármacos se ha vuelto cada vez más extensa, y la investigación farmacéutica correspondiente también ha recibido una atención creciente. En comparación con los fármacos orgánicos tradicionales de molécula pequeña, los péptidos tienen una estabilidad deficiente. Los antibióticos polipeptídicos poseen las características de la estructura polipeptídica, incluyendo las polimixinas ( polimixina B , polimixina E), las bacitracinas (bacitracina, gramicidina) y la vancomicina.
Entre los antibióticos peptídicos, cada uno presenta distintos efectos antibacterianos. Pueden combatir infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, Pseudomonas aeruginosa, hongos, virus, espiroquetas y protozoos. Tienen un buen efecto terapéutico en infecciones del tracto urinario, mastitis bovina y otras enfermedades. Su efecto antibacteriano se manifiesta en dosis bajas y su efecto esterilizante en dosis altas.
Dichos antibióticos afectan primero a la membrana externa de las bacterias sensibles. El grupo amino de la parte polipeptídica cíclica del fármaco interactúa con el punto de unión del catión bivalente del lipopolisacárido de la membrana externa bacteriana, que destruye la integridad de la membrana externa, y la parte de ácido graso del fármaco puede penetrar la membrana externa, aumentando así la permeabilidad de la membrana citoplasmática, que conduce al escape de pequeñas moléculas como el ácido fosfórico y los nucleósidos en el citoplasma, provocando disfunción celular e incluso la muerte. Dado que las bacterias grampositivas tienen una pared celular gruesa en el exterior que evita que los medicamentos entren en las bacterias, estos antibióticos no tienen ningún efecto sobre ellas.
El mecanismo de acción de los antibióticos peptídicos también es diferente. Las polimixinas pueden cambiar la función de la membrana citoplasmática bacteriana, mientras que la bacitracina actúa sobre la pared celular y el citoplasma. La mayor ventaja de los antibióticos peptídicos es que las bacterias no son fáciles de desarrollar resistencia a los medicamentos, pero la desventaja es que son más tóxicas. Además de dañar las membranas de las células bacterianas, también actúan sobre las membranas de las células animales. Son principalmente tóxicos para los riñones y el sistema nervioso.
Con el desarrollo de la biotecnología, la aplicación clínica de polipéptidos como fármacos se ha vuelto cada vez más extensa, y la correspondiente investigación farmacéutica también ha recibido una atención cada vez mayor. La adsorción superficial de proteínas es otro dolor de cabeza que se encuentra durante su almacenamiento y uso. Por ejemplo, riL-2 se adsorberá en la superficie de la tubería durante la perfusión, provocando una pérdida de actividad.
Formas de mejorar la estabilidad de los péptidos:
Los antibióticos polipeptídicos son un tipo de antibióticos con las características estructurales de un polipéptido, que incluyen polimixinas (polimixina B, polimixina E), bacitracina (bacitracina, gramicidina) y vancomicina.
Un grupo de antibióticos aislados de diferentes bacterias del género Polymyxa se puede dividir en 8 tipos (polimixina A, B, C, D, E, K, M y P) según su estructura química. De estos, solo la polimixina B y la polimixina E presentan baja toxicidad y pueden utilizarse en aplicaciones clínicas. Las demás especies son demasiado tóxicas para su uso en la práctica clínica. La polimixina B y la polimixina E se utilizaban en la década de 1960 para tratar infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa u otros bacilos gramnegativos. Debido al continuo desarrollo de nuevos antibióticos eficaces y de baja toxicidad, estos dos fármacos han sido reemplazados, pero cuando las bacterias mencionadas son resistentes a otros antibióticos y sensibles a estos dos, aún pueden utilizarse como tratamiento de segunda elección.
El producto comercial de polimixina B es sulfato de polimixina ; el producto comercial de polimixina E incluye metanosulfonato de polimixina E y sulfato de polimixina E. La colistina es el mismo fármaco con nombres diferentes de polimixina E. La polimixina B y la polimixina E tienen el mismo espectro antibacteriano. La mayoría de los bacilos gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli , Klebsella spp., Enterobacter spp. son muy sensibles a ella, y son sensibles a Haemophilus influenzae, Pertussis, Salmonella y Shigella, relativamente resistentes a Proteus y Serratia marcescens, mientras que Neisseria y Brucea no son sensibles a ella. No es eficaz contra bacterias grampositivas. Excepto Bacteroides fragilis, otros Bacteroides y Fusobacterium son sensibles a las bacterias anaerobias. Las bacterias desarrollan resistencia a estos antibióticos lentamente, y en ocasiones se pueden observar cepas resistentes de Pseudomonas aeruginosa . La polimixina B y la polimixina E presentan resistencia cruzada completa.
Los dos fármacos ya no se utilizan como fármacos de tratamiento sistémico, sino que solo se administran como varios tratamientos locales, como el tratamiento de infecciones del conducto auditivo externo, de la córnea o de la piel. Además, se puede utilizar para perfusión del tracto urinario o terapia de inhalación de atomización.
Están separados de Bacillus licheniformis y Bacillus brevis, ambos compuestos por aminoácidos unidos por cadenas peptídicas. Ambos antibióticos tienen una alta actividad antibacteriana contra la mayoría de las bacterias grampositivas. Staphylococcus aureus y estreptococo β-hemolítico son muy sensibles a ellos y a menudo son resistentes a los estreptococos del grupo B. La bacitracina es sensible a la Neisseria patógena, mientras que la gramicidina es un poco más débil.
Es completamente ineficaz contra los bacilos gramnegativos. El mecanismo de acción de la bacitracina consiste principalmente en inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana; la gramicidina, en cambio, altera principalmente la permeabilidad de la membrana citoplasmática bacteriana. Debido a su grave toxicidad renal, estos dos antibióticos solo se utilizan para tratamiento local. Se pueden preparar en cremas, ungüentos, aerosoles, etc., para uso externo, o formularse como solución para gotas oftálmicas, óticas, limpieza de heridas, irrigación vesical, etc. A menudo se combina con neomicina o polimixina B para ampliar su espectro antibacteriano.
Antibiótico glicopéptido tricíclico aislado de Streptomyces orientans en 1956. Tiene un fuerte efecto antibacteriano sobre bacterias grampositivas. Se usó ampliamente en la práctica clínica en 1958. Debido a que las preparaciones en ese momento contenían impurezas, a menudo causaron reacciones adversas como escalofríos, fiebre alta y presión arterial baja, y el advenimiento de la penicilina resistente a la penicilina en la década de 1960. Por tanto, la aplicación clínica se reduce considerablemente. La preparación de este medicamento se ha purificado y las reacciones adversas se han reducido significativamente, y ahora se considera un medicamento relativamente seguro.
La vancomicina combate eficazmente las bacterias grampositivas, como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans y Enterococcus. Bacillus anthracis, difteria, tétanos, clostridios, etc., son sensibles a ella, pero es ineficaz contra la mayoría de las bacterias gramnegativas, Rickettsia, Chlamydia , micoplasma y hongos. Este fármaco rara vez genera resistencia, e incluso si la genera, lo hace lentamente. No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pneumoniae, resistentes a muchos otros antibióticos, también son sensibles a la vancomicina, por lo que es clínicamente importante tratar las infecciones causadas por estas bacterias resistentes.
El mecanismo antibacteriano de los antibióticos tradicionales es que los antibióticos se unen a los receptores de partes específicas del patógeno, destruyendo así la estructura normal del patógeno u obstruyendo cierta biosíntesis para lograr efectos antibacterianos o bactericidas. Cuando cambia el sitio objetivo de su acción, el antibiótico perderá su efecto antibacteriano, que es la razón principal por la que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos. El antibiótico peptídico destruye directamente la membrana celular de los patógenos y mata las bacterias, por lo que no es fácil desarrollar resistencia a los medicamentos. Además, también tiene una fuerte estabilidad térmica, alcalina y características antibacterianas de amplio espectro.
La mayoría de los antibióticos existentes se dirigen a las vías metabólicas clave necesarias para la reproducción, por lo que solo son eficaces contra los patógenos en la fase de replicación; mientras que los antibióticos peptídicos se dirigen a las membranas y son eficaces tanto para microorganismos metabólicamente activos como metabólicamente inactivos. Este modo de acción único hasta ahora no ha producido problemas de resistencia. Esto significa que los antibióticos peptídicos no solo pueden eliminar de manera segura y eficaz los patógenos, sino que también minimizan o incluso eliminan el riesgo de resistencia a los medicamentos y, por lo tanto, resuelven de una vez por todas el problema actual de resistencia a los medicamentos que enfrentan los seres humanos.
Los antibióticos convencionales han aparecido cepas patógenas resistentes a los medicamentos correspondientes, y el problema de la resistencia a los medicamentos de las bacterias patógenas ha amenazado cada vez más la salud de las personas. Encontrar nuevos tipos de antibióticos es una forma eficaz de resolver el problema de la resistencia a los medicamentos. Se considera que los antibióticos polipeptídicos tienen amplias perspectivas de aplicación en la industria farmacéutica debido a su alta actividad antibacteriana, amplio espectro antibacteriano, amplia variedad de opciones y la dificultad de las cepas diana para producir mutaciones de resistencia.
En la actualidad, se están realizando estudios de viabilidad preclínicos para una variedad de antibióticos peptídicos. Sin embargo, el tiempo de investigación de los antibióticos peptídicos es solo un período corto de 30 años. Para reemplazar los antibióticos, todavía existen muchos problemas en su uso comercial generalizado, incluidos problemas de origen, costo y técnicos.
En los últimos años, si bien se han logrado algunos avances en la investigación de la administración de polipéptidos sin inyección , aún existen muchas dificultades. Casi todos los fármacos peptídicos requieren potenciadores de la penetración para su administración a través de la mucosa, y existen muchos tipos de estos. El problema radica en cómo reducir su irritación y si su uso prolongado afecta la integridad del epitelio.
La sustitución de potenciadores de penetración por micropartículas podría ser un método prometedor para la administración oral. Si bien se han logrado algunos avances para superar las barreras osmóticas y enzimáticas, aún no se ha producido un avance significativo. Además, es fundamental prestar atención al proceso de eliminación hepática de los péptidos . Comprender la relación entre el mecanismo de eliminación hepática, la estructura y la eliminación contribuirá a hacer realidad el sueño de la administración oral de péptidos.
Los antibióticos polipeptídicos tienen la estructura de los polipéptidos , por lo que también presentan las características de inestabilidad polipeptídica, pero también tienen sus propias ventajas, es decir, no desarrollan fácilmente resistencia a los medicamentos.
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Referencias