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Anticuerpo humanizado se refiere principalmente al ratón reexpresado anticuerpos monoclonicos modificado mediante tecnología de clonación de genes y recombinación de ADN. La mayor parte de su secuencia de aminoácidos es reemplazada por una secuencia humana, que básicamente conserva la afinidad y especificidad del ratón parental. anticuerpos monoclonicosy reduce la heterogeneidad al mismo tiempo. Su aplicación sería beneficiosa para el cuerpo humano.
Anticuerpo humanizado significa que la región constante de la anticuerpo (Regiones CH y CL) o todo el anticuerpo está codificado por genes de anticuerpos humanos. Y los anticuerpos humanizados pueden reducir en gran medida los efectos secundarios inmunes causados por anticuerpos heterólogos contra el cuerpo humano.
Según diferentes principios de acción, los anticuerpos humanizados se pueden dividir en cuatro categorías: humano-ratón anticuerpo quimérico, anticuerpos modificados, anticuerpos resurgidos y anticuerpos humanos.
¿Qué es un anticuerpo quimérico? Anticuerpo quimérico humano-ratón, es decir, la región cruzable del anticuerpo se deriva de McAb de rata pequeña, mientras que la región constante se deriva de un anticuerpo humano. Dichos anticuerpos no solo mantienen la especificidad y afinidad del McAb original, sino que también reducen en gran medida la inmunogenicidad en el cuerpo humano.
Anticuerpo quimérico inserta los genes de la región variable de la cadena ligera y pesada del heterólogo anticuerpos monoclonicos en un vector de expresión que contiene la región constante de un ser humano anticuerpo, transformando células de mamíferos para expresar el anticuerpo quimérico por tecnología de recombinación de ADN. Las regiones V de las cadenas ligera y pesada son heterólogas, mientras que la región C es de origen humano, por lo que casi 2/3 de la molécula de anticuerpo completa es de origen humano. El anticuerpo producido de esta manera reduce la inmunogenicidad del anticuerpo heterólogo mientras retiene la capacidad del anticuerpo original para unirse específicamente al antígeno.
El anticuerpo modificado también se denomina anticuerpo de injerto de CDR. La CDR de la región variable en el anticuerpo es la región donde el anticuerpo reconoce y se une al antígeno, lo que determina directamente la especificidad del anticuerpo. El CDR del ratón anticuerpos monoclonicos se trasplanta a la región variable del anticuerpo humano para reemplazar la CDR del anticuerpo humano, de modo que el anticuerpo humano obtenga la especificidad de unión al antígeno del anticuerpo monoclonal de ratón mientras reduce su heterogeneidad. Sin embargo, aunque el antígeno está principalmente en contacto con la CDR del anticuerpo, la región FR a menudo afecta la configuración espacial de la CDR.
Por lo tanto, después de reemplazar la región de FR derivada de humanos, la región V donde están incrustadas la CDR derivada de ratón y la FR derivada de humanos puede cambiar la configuración de CDR del antígeno único, y la capacidad de unirse al antígeno disminuirá o disminuirá drásticamente. . Aunque ha sido posible llevar a cabo un diseño molecular de anticuerpos e introducir ciertos residuos clave de regiones FR de ratón en regiones FR humanas, si se configuran correctamente, su afinidad puede ser equivalente a la del ratón original. anticuerpo, pero el anticuerpo humanizado a menudo no alcanza la afinidad del anticuerpo monoclonal de ratón original.
El anticuerpo de remodelación de superficie se refiere a la modificación humanizada de residuos de aminoácidos en la superficie del anticuerpo heterólogo. El principio de este método es reemplazar solo las regiones que son significativamente diferentes del SAR de los anticuerpos humanos.
Sobre la base de mantener la actividad del anticuerpo y reducir la heterogeneidad, deben seleccionarse sustituciones de aminoácidos similares a los residuos de superficie de los anticuerpos humanos; además, los segmentos reemplazados no deben ser excesivos. Y trate de no reemplazar residuos que afecten el tamaño, la carga, la hidrofobicidad de la cadena lateral o que puedan formar enlaces de hidrógeno para afectar la conformación de la región determinante de complementariedad del anticuerpo (CDR).
Anticuerpo humano se refiere a la transferencia de genes de anticuerpos humanos a través de tecnología transgénica o transcromosómica para transferir todos los genes que codifican anticuerpos humanos a animales modificados genéticamente con deleciones de genes de anticuerpos, de modo que los animales puedan expresar anticuerpos humanos para lograr el propósito de anticuerpos humanos.
Según las diferentes fuentes de anticuerpos monoclonicos, se pueden dividir en anticuerpos de ratón, anticuerpo quimérico, anticuerpos humanizados y anticuerpos humanos. El llamado humano anticuerpo monoclonal significa que el 100% de la fuente genética es humana. Sin embargo, de hecho, los anticuerpos monoclonales humanos también se producen en ratones.
Al transferir genes humanos relacionados con la producción de anticuerpos a ratones, la estructura de los anticuerpos en ratones puede ser la misma que la de los anticuerpos humanos. Por lo tanto, anticuerpos humanos: anticuerpos fabricados directamente a partir de células humanas, pero la estructura del anticuerpo está codificada al 100% según los genes humanos. Los anticuerpos monoclonales humanizados son en su mayoría de origen humano y están fusionados con componentes derivados de ratón. En los últimos años, los científicos han mantenido deliberadamente la estructura genética beneficiosa clave de la resistencia del ratón en el marco humano a través de la ingeniería genética, que desempeña un papel especial, al igual que la optimización del reprocesamiento.
Por ejemplo, Ichizumab (anticuerpo monoclonal humanizado) retiene el 1.8% de los ingredientes derivados del ratón, que integra genes ventajosos, por lo que logra una alta afinidad y un rápido inicio de acción.
La humanización de anticuerpos es una parte importante de la investigación experimental sobre la producción y preparación de anticuerpos recombinantes (anticuerpos monoclonales). La humanización del anticuerpo es el proceso de desarrollo de un anticuerpo de ratón a un anticuerpo humano.
Hace más de cien años, el descubrimiento de los principios de la unión específica anticuerpo-antígeno y las características inmunitarias pasivas de los anticuerpos abrió una nueva forma de diagnóstico de enfermedad. El advenimiento de anticuerpo monoclonal La tecnología en 1975 aceleró la aplicación generalizada de este método. En la etapa inicial, la mayoría de los anticuerpos monoclonales usados clínicamente fueron anticuerpos monoclonales de ratón. Debido a la especificidad de especie de humanos y ratones, existen varias restricciones sobre su uso.
Aunque el anticuerpo de ratón es específico del antígeno diana y puede unirse específicamente a la diana antígeno, no puede activar el sistema efector humano correspondiente, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), etc., de modo que la reacción antígeno-anticuerpo no puede producirse normalmente.
Además, el anticuerpo de ratón ingresa al cuerpo humano como un proteína, que hará que el sistema inmunológico humano responda y produzca anticuerpos específicos tomando el anticuerpo de ratón como el antígeno, es decir, el anticuerpo anti-ratón humano. Generalmente heterólogo proteína con una vida media corta se eliminará rápidamente en el cuerpo humano. Debido a varias limitaciones en la aplicación clínica de anticuerpos de ratón, las personas usan tecnología de ADN recombinante para humanizar anticuerpos de ratón para humanizar anticuerpos.
La humanización del anticuerpo de ratón consiste en hacer que tenga un perfil muy similar a la molécula de anticuerpo en el cuerpo humano a través de la modificación genética, evitando así el reconocimiento por parte del sistema inmunológico humano y evitando la inducción de la respuesta HAMA. La humanización de anticuerpos debe seguir dos principios básicos, es decir, mantener o mejorar la afinidad y especificidad del anticuerpo: reducir en gran medida o eliminar sustancialmente la inmunogenicidad del anticuerpo.
El proceso de humanización de anticuerpos ha pasado por tres etapas: anticuerpo quimérico humano-ratón, anticuerpo humanizado y anticuerpo humano. Según diferentes principios de acción, los anticuerpos humanizados se pueden dividir en cuatro tipos: humano-ratón anticuerpo quimérico, anticuerpos modificados, anticuerpos resurgidos y anticuerpos humanos.
Anticuerpo de ratón | Anticuerpo humanizado | Anticuerpo humano | |
---|---|---|---|
Tipos de anticuerpos | Anticuerpo recombinante | Anticuerpo recombinante | Anticuerpo recombinante |
Estructura | Tanto las regiones variables como las constantes se derivan de anticuerpos de ratón. | La región variable es de McAb de ratón pequeño (grande) y la región constante es de un anticuerpo humano | Tanto las regiones variables como las constantes se derivan de anticuerpos humanos. |
La inmunogenicidad | Fuerte | Fuerte | Fuerte |
Estimular la respuesta inmune humana. | Causa fácilmente la respuesta inmune humana y produce HAMA | Débil | Débil |
Aplicacion clinica | Gran restricción, pequeño rango de aplicación | Amplio | Amplio |
Dificultad de preparación | Fácil | Difícil | Difícil |
En los últimos años, la aparición de anticuerpo humanizado y los anticuerpos humanos han traído nuevas esperanzas para aplicaciones clínicas. Demuestran excelente efecto en el tratamiento de tumores, enfermedades autoinmunes y enfermedades cardiovasculares, así como rechazo anti-trasplante e infecciones anti-virales. Pueden reducir las reacciones adversas de la terapia tradicional con medicamentos para tumores, proteger la función de los órganos trasplantados y ser la inducción de la terapia de trasplante de órganos sólidos.
La FDA de EE. UU. Aprobó el primer quimérico de ratón humano Anticuerpo Fab (ReoPro) en 1994. Este fármaco ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, utilizado principalmente para prevenir la reestenosis después de la formación de arterias coronarias. Las investigaciones realizadas en los últimos años muestran que los anticuerpos humanizados están en prospección en infecciones antivirales (como el VHB, el VHC, el VIH y otras enfermedades infecciosas virales).
El anticuerpo humano pertenece a anticuerpo humanizado. Anticuerpo humanizado significa que la región constante del anticuerpo (regiones CH y CL) o todas las anticuerpo está codificado por genes de anticuerpos humanos. Mientras que los anticuerpos humanos significan que todos los anticuerpos están codificados por genes de anticuerpos humanos, lo que permite que los animales expresen anticuerpos humanos.
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Referencias